Impacto del estrés, la inmunidad y las señales del sistema endocrino y nervioso en la fascia

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Impacto del estrés, la inmunidad y las señales del sistema endocrino y nervioso en la fascia

Nicola Barsotti^1,*,Marco Chiera¹,Diego Lanaro²,Massimo Fioranelli³

¹Società Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia, Rome, Italy ²C.O.M.E. Collaboration ONLUS, Pescara, Italy
³Department of nuclear physics, sub-nuclear and radiation, Guglielmo Marconi University, Rome, Italy

1. Resumen

La respuesta al estrés, en virtud de la liberación de glucocorticoides y catecolaminas y de la modificación de las respuestas endocrina, neural e inmunitaria, puede repercutir en la función de los fibroblastos y miofibroblastos que residen en todo el organismo y, más concretamente, en la fascia, un tejido conjuntivo ubicuo y multifuncional que sirve de sostén al cuerpo. En el presente artículo, revisamos estas respuestas inducidas por el estrés basándonos en la psiconeuroendocrinoinmunología.

2. Introducción

Figura 1. La relación entre el eje del estrés, el sistema inmunitario y la fascia: la activación del eje HPA estimula las glándulas suprarrenales para que liberen catecolaminas y cortisol. Estas hormonas, junto con la activación del sistema nervioso simpático provocada por el estrés, estimulan las células inmunitarias del interior de la fascia. En función de la intensidad del estímulo, los macrófagos, mastocitos y neutrófilos liberan moléculas que pueden influir en la estructura de la fascia.

3. La respuesta al estrés: una explicación actualizada

El término «estrés» fue utilizado por primera vez por Walter Bradford Cannon (33), mientras que la existencia del eje HPA fue teorizada por Hans Selye (34). Selye consideraba el estrés como la esencia de la vida, ya que la activación del eje HPA permite a los seres vivos responder a estímulos endógenos y exógenos, como cambios en la hidratación o el pH tisular, infecciones, temperatura ambiental, contaminantes, etc. (34, 35). Aunque Selye definió la respuesta de estrés como «un síndrome producido por diversos agentes nocivos» (36), resultó que el eje HPA humano se activa principalmente por estímulos psicosociales (37), que pueden afectar drásticamente al eje HPA y a otras respuestas neuroendocrinas relacionadas a través de numerosas moléculas producidas por el cerebro, con un fuerte impacto en la salud y la longevidad (19, 38-40).

3.1. La sala de control del estrés: el hipotálamo

El hipotálamo comanda el sistema endocrino y libera numerosos neurotransmisores que circulan por todo el cerebro y el organismo. Su actividad puede resumirse como sigue (35):

1. segrega arginina vasopresina (AVP) y oxitocina (OXT). Estas dos hormonas se dirigen principalmente a los riñones (41), el cerebro, el útero durante el embarazo y las glándulas mamarias después del parto (42);
2. segrega hormonas que regulan la hipófisis anterior. A continuación, esta parte de la hipófisis libera hormonas específicas para regular la actividad de las gónadas, el útero, la corteza suprarrenal, el hígado, los huesos y la tiroides (43);
3. segrega hormonas y estimula el sistema nervioso simpático (SNS) para controlar la médula suprarrenal, el páncreas (44) y la glándula pineal (45).

3.2. Las tres ramas de la respuesta al estrés

La respuesta al estrés se origina en el núcleo paraventricular (PVN) e implica a varios circuitos neuroendocrinos. Las tres ramas principales de la respuesta al estrés son (35)

1. El eje HPA. Se origina en los núcleos parvocelulares del PVN que liberan CRH, induciendo así a la hipófisis a secretar ACTH (35, 46), que a su vez estimula a la corteza suprarrenal a secretar cortisol. Los núcleos parvocelulares reciben información sobre (i) el cuerpo desde el núcleo del tracto solitario y los órganos circunventriculares; (ii) los estados emocionales y afectivos desde áreas límbicas como la amígdala (47), centros nociceptivos y otras áreas corticales (48);
2. el eje hipotalámico-SNS-médula suprarrenal. Se origina en las neuronas de proyección PVN que envían información al tronco encefálico, en particular al locus coeruleus y a la médula ventromedial rostral (RVM). Mientras que el locus coeruleus representa el principal centro noradrenérgico del cerebro, los núcleos de la RVM controlan el SNS (49). La médula suprarrenal también puede ser activada por varias áreas motoras (corteza premotora, corteza motora primaria, área motora suplementaria, áreas rostral y caudal de la corteza cingulada), las cortezas prefrontales mediales (corteza orbitofrontal ventromedial) y la corteza cingulada anterior (pregenual y subgenual). Todas estas áreas están conectadas con la amígdala y el hipotálamo y utilizan la vía corticoespinal para transmitir la información del cerebro al organismo (50). Esta información llega a las células cromafines de la médula suprarrenal y las estimula para que secreten adrenalina, noradrenalina y una pequeña cantidad de dopamina (43). Esta vía directa entre las áreas motoras cerebrales y las médulas suprarrenales permite que los factores estresantes alerten inmediatamente al sistema muscular (50);
3. El eje hipotálamo-hipófisis posterior. Se origina en los núcleos magnocelulares PVN que reciben información sobre el estado de los fluidos corporales, incluido el volumen sanguíneo, y pueden liberar AVP y OXT para regular la presión arterial, el volumen sanguíneo y la hidratación (35).
Estos tres ejes están regulados por retroalimentación negativa: el hipotálamo y la hipófisis controlan los niveles plasmáticos de cortisol y catecolaminas a través de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides (GR) (35).

 

3.3. Los efectos sistémicos de las hormonas del estrés

Es necesario conocer a fondo los efectos de las hormonas del estrés para comprender su impacto en la estructura corporal:

1. La CRH se correlaciona con la ansiedad y la hiperactividad motora. La CRH puede inhibir la actividad de otras hormonas hipotalámicas, es decir, la TRH, aumentando el riesgo de hipotiroidismo; la hormona liberadora de gonadotropina, facilitando los trastornos reproductivos; y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento, favoreciendo los problemas de crecimiento en niños que viven sometidos a mucho estrés (43). La CRH también es producida por las células inmunitarias y el sistema nervioso autónomo (SNA). La CRH tiene un efecto proinflamatorio, estimulando los mastocitos en muchos tejidos y órganos como el intestino, el cerebro, la mucosa respiratoria, la próstata, la vagina, el útero, el corazón e incluso la fascia (51);
2. La ACTH induce a la corteza suprarrenal a producir cortisol, dehidroepiandrosterona y aldosterona. La ACTH también puede estimular a los adipocitos para que produzcan interleucina-6 (IL-6), favoreciendo así la resistencia a la insulina en situaciones de estrés crónico (52);
3. Cortisol, la principal hormona liberada por el eje HPA. Durante el estrés agudo, el cortisol prepara al individuo para responder a los factores estresantes cognitivos o físicos: aumenta la conciencia y moviliza los recursos energéticos y musculares. Bajo estrés crónico, el cortisol produce varios efectos: (i) disminución de las dendritas en el hipotálamo y en el córtex prefrontal medial (35), mientras que aumentan en la amígdala – esta reorganización neuronal depende de mecanismos epigenéticos reversibles (53); (ii) excitación de circuitos inmunitarios proinflamatorios particulares (54); (iii) estrés del sistema cardiovascular, con aumento del riesgo de cardiopatías (55); (iv) alteración de los lípidos circulantes, repercutiendo en la función del sistema metabólico (56); (v) restricción del flujo sanguíneo a la mucosa del estómago, favoreciendo las úlceras gástricas (57); (vi) posible fibrosis y esteatosis en el hígado (58); (vii) aumento del riesgo de patologías oculares como el glaucoma (59). Además, el cortisol afecta a los huesos, los músculos y la fascia (9);
4. La OXT aumenta durante las interacciones sociales, con efectos positivos sobre el estado de ánimo, y representa la hormona del amor y la empatía: ayuda a la vinculación social en muchos tipos de relaciones, como la familia y la amistad. Se detecta en abundancia en el surco temporal superior y en la circunvolución fusiforme: la primera está implicada en tareas cognitivas y la segunda en el reconocimiento de emociones a partir de la expresión facial. El OXT estimula la contracción del músculo uterino para inducir el parto y regula el nivel de ácido gamma-aminobutírico para permitir el desarrollo cerebral de los recién nacidos (35, 60);
5. La AVP afecta a la presión arterial y al metabolismo de los fluidos corporales, y activa el eje HPA junto con la CRH (35, 61);
6. la adrenalina, secretada por la médula suprarrenal, es el mediador químico de las vías nerviosas adrenérgicas. Acelera el ritmo cardíaco, aumenta la presión arterial, dilata las coronarias, provoca la actividad del miocardio, induce la vasoconstricción, estimula la glucogenolisis hepática, eleva la glucemia, inhibe la actividad de los músculos bronquiales e intestinales y tiene una acción hemostática local e inductora de isquemia. La adrenalina actúa en particular sobre los receptores alfa y beta-2 (62);
7. la noradrenalina actúa sobre los nervios simpáticos postganglionares y provoca una vasoconstricción intensa acompañada de un aumento de la presión diastólica (62). Se almacena en grandes cantidades en los órganos linfoides secundarios, en los tejidos linfoides asociados a la mucosa, el intestino y los bronquios, y en el bazo, donde las dos ramas del SNA se fusionan para crear varios reflejos integrados necesarios para regular la inflamación sistémica y la respuesta inmunitaria (63, 64).

3.4. El sistema inmunitario y su relación con la respuesta al estrés

Para comprender mejor los efectos de la respuesta al estrés sobre la inmunidad, ofrecemos una breve descripción de los cuatro subsistemas inmunitarios principales (65). Sin embargo, esta clasificación es más conceptual que real, ya que los glóbulos blancos pueden cambiar su fenotipo en función de estímulos externos (por ejemplo, citocinas) y expresar simultáneamente características de dos subsistemas inmunitarios diferentes (65, 66). Los cuatro subsistemas inmunitarios principales son

1. La inmunidad de tipo-1 protege al organismo de virus y células neoplásicas, pero también produce importantes efectos proinflamatorios y puede conducir al desarrollo de patologías autoinmunes, como la diabetes de tipo 1 y la esclerosis múltiple. Los fagocitos de la inmunidad de tipo 1 limpian las células moribundas y los desechos y liberan radicales libres y enzimas para destruir patógenos, eliminar células infectadas, ingerir células moribundas y matriz extracelular (MEC). Este subsistema también incluye células linfoides innatas (CIL) de tipo 1 y 3, que permiten que los tejidos se reparen y recuperen sus características fisiológicas. Debido a su naturaleza altamente inflamatoria, la inmunidad de tipo-1 actúa conjuntamente con la inmunidad de tipo-2, que es típicamente antiinflamatoria, para lograr una reparación tisular óptima (67);
2. La inmunidad de tipo 2 protege al organismo de parásitos extracelulares, venenos y toxinas, y puede ser provocada por antígenos. Este subsistema se localiza principalmente en el intestino, el aparato respiratorio y la mucosa de los órganos reproductores, donde controla el reclutamiento de eosinófilos e inmunoglobulinas (68). El exceso de actividad de este subsistema puede provocar respuestas alérgicas (por ejemplo, asma y dermatitis) (68) y patologías autoinmunes caracterizadas por la producción de anticuerpos (por ejemplo, lupus). También puede empeorar la enfermedad neoplásica si está presente. Las células inmunitarias de tipo 2, incluidas las CIL de tipo 2 residentes en los tejidos (69), secretan citocinas que regulan procesos como la reparación tisular y el control metabólico y de la temperatura (65, 70). La inmunidad de tipo 2 actúa contra organismos demasiado grandes para ser ingeridos por una sola célula (71), cuya eliminación requiere una gran remodelación tisular. Dado que pueden remodelar en gran medida los tejidos, las células inmunitarias de tipo 2 y las citocinas pueden inducir fibrosis orgánica: en caso de inflamación crónica, provocan la activación de fibroblastos, la diferenciación de miofibroblastos y la secreción y depósito de MEC (67);
3. La inmunidad de tipo 3 actúa sobre los microbios extracelulares y los hongos, regulando la microbiota (72). Protege los tejidos de los daños -reforzando las barreras epiteliales y haciéndolos resistentes a la actividad microbiana-, pero puede inducir la elevada inflamación que caracteriza a las patologías autoinmunes crónicas (por ejemplo, la artritis reumatoide y la psoriasis) (67);
4. la inmunidad reguladora actúa a través de los linfocitos reguladores -que pueden mostrar diferentes fenotipos según el tejido y su estado de salud- para vigilar los otros tipos de inmunidad y controlar la inflamación. La inmunidad reguladora previene las patologías autoinmunes y alérgicas reduciendo la inflamación y protege de las infecciones y los tumores potenciando la inflamación. Este tipo de inmunidad también puede afectar a la transmisión neuroendocrina (66, 73-75).

Muchas células inmunitarias, como los asesinos naturales (NK), los macrófagos y los ILC-1, expresan receptores de glucocorticoides en su membrana celular para coordinar su acción a nivel local y mediante la recepción de señales sistémicas (67). Muchas células inmunitarias, desde los mastocitos hasta los linfocitos Th0 ingenuos, también expresan receptores de catecolaminas (por ejemplo, receptores adrenérgicos alfa-2 y beta-2) para percibir señales derivadas de la rama nerviosa de la respuesta al estrés (63). Por lo tanto, mediante la liberación de glucocorticoides en el torrente sanguíneo, el sistema neuroendocrino puede regular la intensidad y duración de la inflamación y proteger al organismo.

En situaciones de estrés agudo, las catecolaminas inducen a las células inmunitarias a desplazarse a los tejidos (76) y especializarse: Las células ingenuas Th0 pueden convertirse en Th1 (inmunidad de tipo 1), Th2 (inmunidad de tipo 2), Th17 (inmunidad de tipo 3) o células T reguladoras. Los linfocitos B y T, los anticuerpos y las NK aumentan para montar una respuesta adecuada: tipo-1 para contrastar virus, microbios intracelulares y neoplasias; tipo-2 para contrastar parásitos y toxinas; tipo-3 para contrastar microbios extracelulares y hongos (63). Las catecolaminas y el cortisol muestran, en cambio, una acción antiinflamatoria sobre los linfocitos ya diferenciados (8, 63).

Bajo estrés crónico, la situación es mucho más compleja (8, 63, 77):

1. El cortisol y las catecolaminas disminuyen la inmunidad de tipo 1 y refuerzan la inmunidad de tipo 2, reduciendo así la capacidad de lucha contra los virus y las neoplasias. 2. Las citocinas de tipo 2 y reguladoras como la interleucina-13 (IL-13) y el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) pasan de ser antiinflamatorias a proinflamatorias y pueden provocar alteraciones de la textura de los tejidos (por ejemplo, desmielinización) y fibrosis (el vínculo TGF-fibrosis se trata en las secciones 5 y 6). Dado que la inmunidad de tipo 2 recluta y activa eosinófilos, basófilos, mastocitos e IgE, pueden manifestarse respuestas alérgicas (65, 66, 75, 78);
2. la activación crónica del SNS puede inducir la regulación a la baja de los receptores beta2-adrenérgicos, lo que favorece la hiperproducción de citoquinas inflamatorias como el TGF-beta, y la hipoactivación del sistema nervioso parasimpático, que entonces no consigue activar los reflejos antiinflamatorios del SNA esplácnico (79). La hiperactivación del eje HPA puede hacer que los linfocitos se vuelvan resistentes a los glucocorticoides debido al alto nivel de glucocorticoides circulantes – el cortisol pierde la capacidad de suprimir la inmunidad de tipo 1 y la inflamación, facilitando así las enfermedades autoinmunes (3).

4. El tejido conjuntivo

El tejido conjuntivo representa uno de los cuatro tejidos orgánicos principales del organismo y está representado esencialmente por la MEC y las células que contiene (80).

4.1. Estructura y función de la ECM

La MEC permite al tejido conjuntivo desempeñar sus distintas funciones: conformación de los órganos, sostén, protección, comunicación, etc. Dado que cada célula reside en el interior de la MEC, su forma y función dependen de ella (80).

El principal constituyente de la MEC es el procolágeno, que se convierte en colágeno tras varias reacciones enzimáticas postraduccionales. El colágeno es una proteína formada por una triple hélice de polipéptidos, cada uno constituido por la alternancia de tres aminoácidos: glicina, prolina o lisina (81). La formación del colágeno necesita la reacción de glicosilación, que une un carbohidrato a la cadena lateral de los aminoácidos que lo componen. Si se produce un exceso de glicosilación, la estructura del colágeno puede volverse incapaz de realizar sus funciones (81): tanto el tejido conjuntivo como los huesos pueden verse así afectados, perdiendo elasticidad y robustez. Este fenómeno puede producirse en presencia de hiperglucemia: la cantidad de hidratos de carbono que circula por el torrente sanguíneo y los tejidos es tan elevada que la glicosilación se inicia espontáneamente, sin la intervención de enzimas. Este proceso se denomina «glicación» y provoca la formación de «productos finales de glicación avanzada» (AGE), que pueden acelerar el envejecimiento y los procesos degenerativos (82). Los AGE pueden acumularse en los tejidos conjuntivos y fasciales y causar tanto inflamación como trastornos estructurales y funcionales – la renovación del colágeno parece bastante lenta, mostrando una vida media de 4-12 meses en el hígado, pero de 215 años en los discos intervertebrales de un anciano (83, 84).

El colágeno constituye aproximadamente el 30% del contenido proteico de todo el organismo y puede clasificarse en más de 28 tipos de fibras diferentes (81). Dado que cada fibra tiene características diferentes, la composición de colágeno de la MEC cambia en función de la tensión, especialmente mecánica, a la que se somete. Por ejemplo, los tendones, los meniscos y el anillo fibroso de los discos intervertebrales están formados por colágeno de tipo I, muy adecuado para resistir la tracción, mientras que los cartílagos articulares y el núcleo pulposo están formados por colágeno de tipo II, muy competente para resistir la compresión (85-87). El estrés mecánico permite la diferenciación del tejido conjuntivo a cualquier edad, y las diferentes combinaciones de fuerzas de compresión y tensión inducen la formación de diferentes fibras de colágeno, de modo que el tejido conjuntivo puede adaptarse mejor a los estímulos mecánicos cotidianos. Por lo tanto, los médicos, los fisioterapeutas y los terapeutas manuales, como los osteópatas y los quiroprácticos, deben comprender el papel y la función biomecánicos de cada estructura colágena, a fin de elegir adecuadamente el tipo óptimo de fuerza para provocar una buena recuperación estructural y funcional (85-87).

La MEC también contiene fibras elásticas y reticulares. Las fibras reticulares constituyen el estroma de los tejidos hematopoyéticos y linfoides (excluido el timo), pero son sustituidas por fibras de colágeno más resistentes en el caso de las heridas (80, 88). Las fibras elásticas forman la MEC de diversos tejidos, como los músculos lisos, especialmente los vasculares -las fibras elásticas constituyen el 50% de un vaso sanguíneo-, el epitelio pulmonar, la piel, los cartílagos elásticos e incluso algunos tendones y ligamentos (alrededor del 2-5% de su masa) (80, 81, 89).

La MEC también está formada por sustancia molida, una sustancia gelatinosa amorfa, acuosa y viscosa, rica en cadenas moleculares largas: glicosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glicoproteínas multiadhesivas (80). Estas moléculas se entrelazan con fibras de colágeno, varias proteínas localizadas en la membrana celular como las integrinas, y el citoesqueleto para crear una estructura reticular que da forma y protege a las células que rodea. Esta compleja estructura permite el intercambio de sustancias y la comunicación entre células, apoyándose en las integrinas debido a su particular sensibilidad a los estímulos mecánicos: las integrinas pueden transducir fuerzas mecánicas externas en señales bioquímicas intracelulares que pueden alterar las expresiones génicas – por lo tanto, los estímulos mecánicos pueden inducir efectos epigenéticos (89).

Los proteoglicanos y los glicosaminoglicanos pueden absorber los choques compresivos en tejidos como los cartílagos y los discos intervertebrales, protegiendo al organismo de tensiones mecánicas repentinas o excesivas. Cuando los proteoglicanos se unen al agua atraída por los glicosaminoglicanos, el tejido conjuntivo se vuelve viscoelástico y las fibras de colágeno pueden deslizarse eficazmente unas sobre otras. Los glicosaminoglicanos y los proteoglicanos que contienen ácido hialurónico impiden el movimiento indeseado de sustancias entre los tejidos: de hecho, moléculas como los factores de crecimiento deben quedar confinadas dentro del tejido específico que las necesita. También impiden la infiltración de microbios o células neoplásicas, que tienen así que catabolizar la MEC para atravesar el tejido conjuntivo (81, 89).

Por último, la MEC contiene glicoproteínas multiadhesivas (por ejemplo, fibronectina y laminina) que unen todas las demás fibras e interactúan con las integrinas y los receptores de laminina, estabilizando así la MEC. Las glicoproteínas multiadhesivas pueden transmitir fuerzas mecánicas a través de la MEC al citoesqueleto (89) y recibir una estimulación directa durante la actividad física y las terapias manuales – estos estímulos mecánicos afectan a la síntesis de estas proteínas y del colágeno (90, 91).

Todos los componentes de la MEC son igualmente importantes para un tejido conjuntivo sano: dado el papel de la MEC a nivel estructural, nutritivo e inmunitario, cualquier trastorno que afecte a uno de sus componentes puede tener graves consecuencias para el organismo (92). En particular, en los últimos años, la mecanobiología ha demostrado que el estado tensional de la MEC tiene un impacto significativo en la diferenciación y proliferación celular. Por ejemplo, una célula madre mesenquimal puede convertirse en una neurona, un adipocito, un miocito esquelético, un osteocito u otro tipo de célula en función de la rigidez de la MEC: una baja rigidez de la MEC (baja tensión mecánica) da lugar a una neurona, mientras que una alta rigidez (alta tensión mecánica) a un osteocito (93).

Además, estudios recientes han descubierto que muchas funciones fisiológicas dependen de la dimensión mecánica. Por ejemplo, el sueño y la fiebre estimulan la respuesta inmunitaria a través de proteínas mecanosensibles: la fiebre provoca la expresión de proteínas de choque térmico en los linfocitos para que se unan a las integrinas de otras células (94), mientras que el sueño impide la acumulación de agonistas de receptores acoplados a gases, proteínas inmunosupresoras que bloquean las integrinas de los linfocitos (95).

4.2. Los fibroblastos

La MEC y sus componentes derivan de las células que viven en el interior del tejido conjuntivo y, en particular, de los fibroblastos que regulan la estructura, la función y el recambio de la MEC (80).

Los fibroblastos son muy heterogéneos y muestran diferentes capacidades secretoras: algunos fibroblastos sólo producen colágeno de tipo I, mientras que otros sólo colágeno de tipo III (96). Son células fusiformes y planas, carentes de membrana basal y dotadas de varios procesos, uno o dos núcleos, retículo endoplásmico rugoso prominente y aparato de Golgi. Su citoesqueleto muestra una abundancia de filamentos intermedios constituidos principalmente por vimentina, actina y miosina, lo que les permite una buena motilidad (97, 98). Los fibroblastos que residen en órganos diferentes pueden ser muy disímiles: los fibroblastos que se encuentran en el corazón (97-99) difieren de los del pulmón (100, 101), el peritoneo (102) y otros lugares (99).

Cada fibroblasto responde con prontitud a diversas entradas, ya sean mecánicas (por ejemplo, fuerzas de compresión y tensión o tensión de cizallamiento debida al flujo de fluidos) o químicas (por ejemplo, citoquinas, hormonas o hipoxia), influyendo así en el comportamiento de las células adyacentes (100). En presencia de inflamación crónica o heridas repetidas, todos los fibroblastos pueden promover la fibrosis, ya que son capaces de secretar una gran cantidad de colágeno y sustancias, incluidas moléculas de adhesión celular vascular y moléculas de adhesión intercelular, que se unen a los leucocitos y aumentan la inflamación (100). Como excepción, los fibroblastos orales no pueden inducir fibrosis ni tejido cicatricial: son similares a los fibroblastos fetales, que secretan la mayor cantidad de citocinas antiinflamatorias en comparación con todos los demás (103).

Cuando el organismo necesita producir más MEC, por ejemplo durante el crecimiento o la reparación de una herida, los fibroblastos aumentan su citoplasma para desarrollar un retículo endoplásmico rugoso más grande (síntesis de proteínas) y un aparato de Golgi (transporte vesicular). Como consecuencia, se convierten en «fibroblastos activados»: secretan una mayor cantidad de proteínas, glicosaminoglicanos y procolágeno, en particular para la formación de colágeno de tipo I y III. Los fibroblastos activados también producen fibronectina, periostina, metaloproteinasas (MMP) y citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-alfa, TGF-beta y endotelina-1, que tienen una acción local autocrina o paracrina. En la remodelación de la MEC, los fibroblastos reciben la ayuda de otras células, como los miocitos y las células endoteliales, y especialmente de las células inmunitarias: neutrófilos, macrófagos y mastocitos (80, 90).

Los leucocitos producen proteínas funcionales como las MMP, factores de crecimiento y citocinas, mientras que los fibroblastos, miocitos y células endoteliales secretan principalmente proteínas estructurales de la MEC (90). A la inversa, la MEC y las proteínas dispersas en ella condicionan el fenotipo y la actividad de los fibroblastos. Por ejemplo, una sustancia básica glicosilada debida a la hiperglucemia aumenta la apoptosis de los fibroblastos y reduce su capacidad de proliferación y migración. Reduce la síntesis de colágeno, MMP-1, MMP-2 y ácido hialurónico y ralentiza tanto la angiogénesis como el reclutamiento de células inmunitarias, lo que perjudica la cicatrización (96).

La actividad de los fibroblastos también se ve afectada por el pH extracelular: si desciende por debajo de 6,7, como en el caso de las neoplasias o la isquemia, el ciclo circadiano de los fibroblastos se acelera: empiezan a vivir días de 22 horas (104), lo que los hace más susceptibles a las toxinas endógenas y exógenas y más propensos a inducir inflamación (105). Además, la acidez extracelular puede aumentar la actividad de las proteasas (por ejemplo, las MMP) que pueden remodelar el tejido conjuntivo durante el estrés agudo pero inducir inflamación y destrucción tisular a largo plazo. La acidez también puede producir células deformadas y alargadas, facilitar la activación de integrinas, provocar la adhesión celular (por ejemplo, entre endotelio y neutrófilos) y disminuir la velocidad de migración celular (106). Los grandes cambios del pH extracelular, ya sea hacia la acidosis o la alcalosis, reducen fuertemente la secreción de glicosaminoglicanos (107) y modifican varias células, como los pericitos (células contráctiles situadas en el interior de las paredes de los vasos sanguíneos), los adipocitos, las células endoteliales y epiteliales, transformándolas en fibroblastos mediante el fenómeno conocido como transición epitelio-mesénquima (EMT) (96) (Figura 2).

Figura 2. Las células pueden cambiar sus fenotipos cuando son estimuladas. Las células endoteliales, epiteliales y mesenquimales pueden convertirse en fibroblastos por efecto de las citocinas inflamatorias, el estrés mecánico y el pH extracelular; otros estímulos, como la hiperglucemia y la cirugía, también pueden inducir este cambio de fenotipo, ya que aumentan la inflamación y el estrés mecánico. Estos mismos estímulos -en particular, el TGF-beta1, el estrés mecánico y las ERO- pueden provocar que los fibroblastos y muchas células se conviertan en miofibroblastos: pueden producir contracción ya que muestran una alta concentración de fibras alfa-SMA. Los fibroblastos y miofibroblastos aparecen cuando el organismo necesita aumentar la producción de matriz extracelular y curar una herida: el estrés psicofísico puede facilitar la inducción de estas células a través de la secreción de cortisol y catecolaminas, que pueden aumentar las citoquinas inflamatorias y las ROS. Los miofibroblastos pueden desdiferenciarse y volver a su fenotipo original mediante intervenciones que pueden reducir el estrés mecánico y el nivel de inflamación, o que pueden activar factores como PPAR-gamma y Nrf2: algunos ejemplos son la restricción calórica, la actividad física, las terapias manuales y los antioxidantes.

La EMT puede ser tanto un proceso fisiológico (p. ej., cicatrización de heridas) como patológico (p. ej., fibrosis y neoplasias), y se ve facilitada por moléculas proinflamatorias como NF-kappaB y TGF-beta -el TGF-beta induce fuertemente la activación de fibroblastos y la fibrosis (108, 109)- y en condiciones como la hiperglucemia y las intervenciones quirúrgicas (102). Las células transformadas mediante EMT, sin embargo, pueden volver a su estado original una vez pasado el factor estresante que indujo la EMT (96).

Entre las células que aparecen a través de EMT se encuentran los miofibroblastos (110) (Figura 2).

4.3. Los miofibroblastos

Los miofibroblastos derivan de fibroblastos que desarrollaron un citoesqueleto similar al de los miocitos y pueden ser inducidos por estrés mecánico, citoquinas y otros estímulos. Los miofibroblastos expresan fibras de actina de músculo liso alfa (alfa-SMA) similares a las de los miocitos, lo que les permite producir fuertes contracciones celulares y tisulares, que compactan el colágeno y la sustancia fundamental cada vez que se segrega nueva MEC (98, 99). Estas contracciones ponen a los miofibroblastos en un estado de pre-estrés para reaccionar mejor a los estímulos mecánicos internos o externos (por comparación, el sonido producido por un violín depende de la tensión de sus cuerdas). Cuando los miofibroblastos se encuentran en un estado de tensión previa, también la fascia se encuentra en un estado de tensión previa (111, 112).

Los fibroblastos en reposo poseen filamentos de actina y miosina, pero no pueden crear adhesiones célula-célula o célula-MEC ni sostener una carga mecánica elevada: la MEC los protege de una tensión mecánica excesiva (108, 113). Bajo estrés mecánico o químico, los fibroblastos empiezan a producir filamentos de actina beta/gamma-citoplasmáticos y fibronectina y adquieren la capacidad de crear adhesiones focales, un tipo particular de unión celular, y de unirse a la MEC: nacen los proto-miofibroblastos (108, 110, 113, 114). Si esta estimulación continúa, como en el caso de lesiones tisulares o inflamación crónica, las integrinas localizadas en la membrana celular de los proto-miofibroblastos inducen la liberación de TGF-beta1 del gran complejo latente (LLC). Enzimas proteolíticas como las MMP, la plasmina, la trombina y la elastasa también pueden liberar TGF-beta1 «digiriendo» el LLC (115, 116).

El TGF-beta1 suele ser una citocina antiinflamatoria similar a la IL-10, pero puede inducir una respuesta inmunitaria de tipo 3, inflamación elevada y fibrosis (117) – El TGF-beta1 parece ser el principal estímulo para que los miofibroblastos se diferencien y produzcan contracciones (118, 119). El TGF-beta1 aumenta la secreción de inhibidores tisulares de las metaloproteinasas, que elevan la tensión mecánica del tejido conjuntivo (110), e induce a los proto-miofibroblastos a producir alfa-SMA (114) y a crear uniones de anclaje célula-ECM muy fuertes denominadas fibronexus. Cuando la rigidez de la MEC supera los 20 kPa, los filamentos alfa-SMA y beta-citoplasmáticos de actina se unen y crean la estructura citoesquelética típica de los miofibroblastos (80, 108, 113, 115, 120).

Mientras que los músculos producen «contracciones» rápidas pero energéticamente costosas, los miofibroblastos provocan «contracturas» lentas (tardan 30 minutos en alcanzar su intensidad máxima), menos costosas energéticamente y capaces de remodelar la MEC (113). Diversos factores químicos, incluido el pH, pueden inducir la producción de estas contracturas por parte de los miofibroblastos: un entorno ácido aumenta su capacidad de respuesta, tanto para contraerse como para relajarse (121). Los miofibroblastos parecen ser independientes del sistema nervioso (112): parece que son estimulados a contraerse por estímulos mecánicos y varias moléculas, pero no por señales eléctricas. La acetilcolina, la adrenalina y la adenosina no tienen ningún efecto sobre los miofibroblastos humanos (121); la histamina y la oxitocina pueden inducir contracturas breves, el óxido nítrico (NO) hace que se relajen, y la mepiramina, un antihistamínico de primera generación, provoca contracturas lentas y sostenidas durante unas 2 horas (112).

Aunque las contracturas pueden ser inducidas tanto por la histamina como por un antihistamínico, su duración e intensidad son diferentes, así como el desenlace resultante. En el caso de las lesiones tisulares, por ejemplo, la histamina favorece la producción de colágeno y alfa-SMA a través de vías de señalización entre mastocitos, fibroblastos y miofibroblastos – mejora la cicatrización de la herida (122, 123). De hecho, las terapias manuales que facilitan la cicatrización de las heridas pueden inducir a los mastocitos a degranular muchas moléculas, incluida la histamina (124). Por el contrario, varias clases de fármacos antiinflamatorios, incluidos los antihistamínicos, tienen efectos deletéreos sobre la reparación de heridas, en particular en el caso de lesiones que afectan a tendones y ligamentos (85).

Dado que los miofibroblastos son «fibroblastos activados», aparecen especialmente durante la reparación de las heridas (80), un proceso que puede seguir dos vías diferentes:

1. una vía fisiológica: siempre que se segrega nueva MEC, se remodela, se vasculariza y se cura la herida, los miofibroblastos sufren apoptosis. Las contracturas se mantienen gracias a un denso retículo de colágeno que sustituye a los filamentos alfa-SMA – la MEC se vuelve más robusta (113);
2. una patología patológica: los miofibroblastos sobreviven y siguen produciendo MEC y contracturas. Puede producirse una inflamación elevada, hacerse crónica y causar fibrosis: esto da lugar a cicatrices amplias e hipertróficas de los tejidos que pierden su funcionalidad (80, 125). Ejemplos de fibrosis son el síndrome de Dupuytren y la esclerodermia, además de las clásicas que afectan a los órganos pulmonares, renales, cardíacos y hepáticos (108, 110).
En este último escenario, la inflamación también provoca un estrés mecánico severo -por ejemplo, un flujo de fluido pulsátil y constante- que activa los miofibroblastos e impide su apoptosis (120, 126). Cuanto mayor sea el estrés, más intensa será la contracción provocada por los miofibroblastos en la MEC, y cuanto más rígida sea la MEC, más intensa será la producción de contracturas por parte de los miofibroblastos. Por lo tanto, la fibrosis está determinada por un círculo vicioso (115), y un tratamiento correcto debería actuar tanto regulando la inflamación como reduciendo la tensión mecánica (108). Por ejemplo, se ha demostrado que entablillar una herida aumenta el tejido de granulación fabricado por miofibroblastos, mientras que retirar la férula induce la desaparición de dicho tejido y la apoptosis de sus células (127).

Los miofibroblastos también pueden derivar de muchas células distintas de los fibroblastos, especialmente de origen mesenquimatoso (115) (Figura 2). Debido a la EMT, las células musculares lisas, los pericitos, los fibrocitos de la médula ósea, las células de Kupffer, las células mesangiales renales, las células hematopoyéticas y otras células pueden perder su fenotipo y convertirse en miofibroblastos (32, 99, 108, 110, 128). Dado que la EMT se ve facilitada por estímulos mecánicos, citoquinas proinflamatorias y pH extracelular ácido, así como por otros estímulos como la hiperglucemia y las intervenciones quirúrgicas (102, 108, 109), actuar sobre estas variables podría revertir los miofibroblastos a su fenotipo original.

De hecho, aunque normalmente se considera que los miofibroblastos son incapaces de cambiar su fenotipo, algunos autores demostraron que pueden perder alfa-SMA y «recuperar» su fenotipo original, ya sea epitelial o mesenquimal (115, 129, 130) (Figura 2). Un método potencial podría ser inducir el receptor nuclear antiinflamatorio PPAR-gamma (129) mediante, por ejemplo, la restricción calórica, la actividad física, antioxidantes como el resveratrol, probióticos y una microbiota sana (131). En particular, antioxidantes como la capsaicina (el compuesto bioactivo del chile), el extracto de semilla de uva (GSE) y la superóxido dismutasa (SOD) pueden inducir la desdiferenciación de los miofibroblastos: La SOD regula a la baja la expresión de TGF-beta1, mientras que la capsaicina y el GSE reducen la inflamación inducida por COX-2 y NF-kappaB. La capsaicina también aumenta la regulación de PPAR-gamma (129, 132). Otros antioxidantes como el sulforafano, el compuesto bioactivo de las verduras crucíferas, pueden desdiferenciar los miofibroblastos mediante la activación del factor de transcripción Nrf2 (129).

Las terapias manuales también podrían ayudar a revertir los miofibroblastos: se ha demostrado que una estimulación manual moderada (20-30% de la carga máxima) aplicada a una cicatriz disminuye el TGF-beta1 y la producción de colágeno (125). Una simulación in vitro del tratamiento con medicina manual mostró un aumento del TGF-beta3 en comparación con el TGF-beta1 (133): El TGF-beta3 reduce la producción de TGF-beta1 y favorece la cicatrización de las heridas (134). Además, muchos estudios demostraron que las terapias manuales y de cuerpo y mente pueden aumentar el tono vagal (25), que regula la inflamación, y remodelar la fascia (135) a través de vías de mecano-transducción como las integrinas (136), incluso en el caso de adherencias, fibrosis fascial y esclerodermia (137, 138).

5. Efectos agudos y crónicos del estrés y la inmunidad sobre la fascia, los músculos y los huesos

Durante el estrés agudo, las modificaciones de la estructura corporal tienen como objetivo hacer frente al factor estresante y provocar la adaptación (139, 140).

Bajo estrés crónico, esta adaptación podría resultar muy costosa para el sistema fascial, ya que el estrés crónico suele ir acompañado de inflamación crónica (7, 8) y el sistema inmunitario actúa principalmente en el tejido conjuntivo (80). Los fibroblastos, miofibroblastos, adipocitos, mastocitos, linfocitos y células vasculares pueden liberar citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-alfa, que aumentan la producción de MMP, proteasas y especies reactivas del oxígeno (ROS) (92, 141, 142). Podemos resumir los efectos en el organismo en dos escenarios diferentes:

1. Las citocinas y las enzimas pueden fragmentar la red de MEC, debilitando así el tejido conjuntivo (141). Pueden aparecer prolapsos y permeabilidad tisular porque las fibras se vuelven incapaces de soportar el peso de los órganos y se daña la barrera epitelial (143, 144). La facilitación del crecimiento microbiano y neoplásico y la infiltración tisular pueden ser otro resultado no deseado (81);
2. la cantidad excesiva de componentes de la MEC excretados por las células llena cada vez más espacio, sustituyendo el tejido local (epitelial, muscular o nervioso) por fibras conectivas e induciendo fibrosis (32, 108, 110).
Estos efectos pueden proceder de un aumento sostenido de las citocinas de sólo dos o tres veces su valor normal, lo que se define como «inflamación crónica de bajo grado» (ICBG). A diferencia de la inflamación aguda, que presenta un aumento de las citocinas 100 veces superior y rápido, la LGCI tarda en alterar las funciones orgánicas e inducir síntomas; sin embargo, cuando finalmente se manifiestan, la inflamación lleva mucho tiempo actuando (144). La LGCI puede evitarse o limitarse mediante un estilo de vida basado en una nutrición sana y una actividad física adecuada; estos dos últimos factores podrían contribuir a la LGCI más que ningún otro -el consumo de alimentos con alta carga glucémica y hacer ejercicio por encima de la propia capacidad, por ejemplo, están reconocidos como altamente proinflamatorios (145, 146).

Además de la inflamación, las hormonas del estrés afectan en gran medida a la MEC y al estado del sistema fascial, los músculos y los huesos (9, 142).

5.1 Efectos agudos y crónicos del cortisol sobre la fascia, los músculos y los huesos

En situaciones de estrés agudo, el cortisol activa la inmunidad de tipo 2 con efectos antiinflamatorios y coopera perfectamente con los estímulos mecánicos en la remodelación de músculos y huesos para garantizar que estos tejidos puedan adaptarse a los estímulos cotidianos y fortalecerse. Por un lado, los glucocorticoides aumentan la degradación proteica en los músculos, activan los osteoclastos en los huesos y reducen el flujo de sangre y agua a través de los canalículos óseos. Por otro lado, los estímulos mecánicos provocan contracciones musculares que aumentan ese mismo flujo en el interior de los huesos, frenan la actividad de los osteoclastos e inducen la secreción de nueva masa ósea por parte de los osteocitos (139, 140, 147). Además, aunque el cortisol reduce la absorción intestinal de calcio y aumenta su excreción renal, las glándulas paratiroides segregan hormona paratiroidea (PTH) para aumentar la producción de vitamina D, que eleva tanto la absorción de calcio como la de fósforo. Para prevenir la hiperfosfatemia – peligrosa tanto para el cerebro como para el corazón – los huesos secretan el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que aumenta la excreción renal de fósforo (140).

Bajo estrés crónico, el exceso de cortisol inhibe la vía genética de señalización WNT, fundamental para el desarrollo óseo, y aumenta la producción de FGF23, lo que puede provocar enfermedades renales y cardiovasculares, atrofia del timo, astenia y alteración del estado mental (140). El exceso de cortisol induce una gran inflamación y una inmunidad de tipo 3 que activa en gran medida los osteoclastos -que son macrófagos (148)- mediante la producción de IL-17, aumentando así las fracturas óseas y el riesgo de osteoporosis (149). El exceso de cortisol también impide que los huesos produzcan osteocalcina, una hormona que afecta a todo el organismo. En efecto, la osteocalcina (i) aumenta el número y el tamaño de las células pancreáticas y facilita la secreción de insulina; (ii) induce al tejido adiposo a liberar la adiponectina antiinflamatoria y aumenta la sensibilidad a la insulina y el metabolismo energético; (iii) induce a los testículos a producir testosterona; (iv) estimula al cerebro a producir monoaminas para proteger de la ansiedad y la depresión y mejorar la capacidad de aprendizaje y la memoria (150). Cuando el organismo reconoce un peligro repentino, la osteocalcina puede incluso activar la respuesta al estrés de lucha o huida en caso de insuficiencia suprarrenal (151).

Incluso la LGCI, la hiperglucemia y la obesidad pueden reducir la secreción de osteocalcina (152). Por suerte, la vitamina D, el calcio y, sobre todo, la vitamina K aumentan su producción y activación (153). Hay dos formas principales de vitamina K, la filoquinona (K1) y la menaquinona (K2), y parece que la K2 tiene un mayor efecto protector sobre los huesos que la K1 (153). Buenas fuentes de vitamina K1 son las verduras de hoja verde y las brasicáceas, mientras que buenas fuentes de K2 son la yema de huevo, los alimentos fermentados (chucrut, queso, soja fermentada), una buena microbiota, el hígado y la mantequilla (153).

Bajo estrés crónico, el cortisol induce a los músculos a producir miostatina que degrada las proteínas y causa la atrofia de las fibras de contracción rápida de tipo IIx, que permiten la fuerza muscular (139). El cortisol también puede inducir la atrofia de los tendones, ya que es una hormona catabólica. De hecho, la producción crónica de cortisol regula al alza la expresión de las MMP en los fibroblastos, facilita la degradación de la MEC y reduce la concentración de factores de crecimiento importantes (las MMP pueden escindir los factores de crecimiento). Dado que las MMP son proinflamatorias, el cortisol puede modificar en gran medida el tejido conjuntivo del interior de los órganos y alterar las funciones orgánicas (154, 155). Por ejemplo, en la mayoría de los casos, la denominada tendinitis es una tendinosis con escaso infiltrado inflamatorio y colágeno muy degradado. Por lo tanto, el ejercicio terapéutico -en particular, la carga excéntrica-, el reposo relativo y la corrección postural pueden manejar estas tendinopatías mejor que los glucocorticoides locales, que pueden empeorar la situación (156, 157).

Por último, el exceso de cortisol provoca el crecimiento de los adipocitos, con la consiguiente acumulación de grasa visceral e intramuscular que altera el funcionamiento de los órganos implicados y conduce a la LGCI (158).

5.2. Efectos agudos y crónicos de la adrenalina y la noradrenalina sobre la fascia

Bajo estrés crónico, las catecolaminas pueden tener efectos deletéreos sobre la estructura corporal. El exceso de noradrenalina debido al elevado tono simpático induce a los macrófagos a producir ROS, especialmente superóxido a través de la NADPH-oxidasa (142, 159). También regula a la baja los receptores adrenérgicos beta2 (79), induce la diferenciación de las células inmunitarias Th17 (63) y aumenta la secreción de MMP (160), efectos todos ellos que conducen a un aumento del TGF-beta1. Las ROS y el TGF-beta1 pueden causar daños tisulares e inducir a los fibroblastos a diferenciarse en miofibroblastos (116). Dado que estas células no están bajo la influencia directa del sistema nervioso, el TGF-beta1, las ROS y las MMP podrían constituir el vínculo entre el SNS y los miofibroblastos (113, 118, 160, 161).

Durante el estrés agudo, la liberación de ROS, MMPs y TGF-beta1 es extremadamente útil: estas moléculas sostienen la cicatrización de heridas y protegen de las infecciones (96). Pero la remodelación del tejido conjuntivo y la aparición de miofibroblastos inducida por la actividad crónica del SNS pueden causar fibrosis, adherencias tisulares y cicatrices, que se hacen aún más grandes y rígidas debido a las contracturas de los miofibroblastos (113, 118). Estas tensiones mecánicas pueden alcanzar los núcleos celulares, donde alteran la expresión de varios genes, cambian la bioquímica celular y aumentan la producción de citoquinas proinflamatorias y factores de crecimiento, que pueden predisponer a la proliferación neoplásica (113).

La cicatrización de heridas es un ejemplo perfecto para comprender los diferentes efectos de las catecolaminas en situaciones de estrés agudo y crónico. Normalmente, la adrenalina frena la actividad de las células epiteliales e induce a los fibroblastos a proliferar, migrar a la zona herida, cambiar su citoesqueleto y secretar colágeno para cicatrizar la lesión. Cuando cesa la respuesta al estrés, la disminución de adrenalina desconecta los fibroblastos y permite que las células epiteliales completen la cicatrización de la herida (162). Bajo estrés crónico, el exceso de adrenalina bloquea la migración de las células epiteliales hacia la zona herida y altera la producción de colágeno por los fibroblastos a través de los receptores beta-adrenérgicos. El exceso de adrenalina puede inhibir el crecimiento de los fibroblastos o inducir la diferenciación de miofibroblastos que provocan fuertes contracturas en los tejidos circundantes a la lesión, perjudicando así el proceso de cicatrización de la herida (163, 164).

5.3. Interacciones entre el eje HPA, las hormonas sexuales y la fascia

Dado que cada vez hay más pruebas de la presencia de receptores de hormonas sexuales en el sistema miofascial -encontramos receptores de estrógenos en sinoviocitos, fibroblastos del ligamento cruzado anterior y en las células de la pared vascular de este ligamento (165-167)-, decidimos dedicar un apartado a su interacción con la fascia.

In vitro, dosis fisiológicas de estradiol reducen la síntesis de colágeno y la proliferación de fibroblastos en más de un 40% en el ligamento cruzado anterior. El estradiol inhibe la síntesis de colágeno inducida por la actividad física mediante la reducción del factor de crecimiento-1 similar a la insulina (165). Durante la fase folicular del ciclo menstrual, los estrógenos modifican la estructura del colágeno e inducen un aumento de la laxitud del ligamento. Estas hormonas también provocan que los fibroblastos produzcan colagenasa, una enzima que degrada el colágeno y facilita el prolapso del órgano y la rotura del ligamento en caso de exposición excesiva a los estrógenos (166). Por lo tanto, los clínicos deben investigar si sus pacientes con dolor crónico están bajo terapias hormonales, incluidas las píldoras anticonceptivas, ya que su asunción se asocia a un alto riesgo de lumbalgia, fracturas óseas, dolor pélvico persistente e inestabilidad articular pélvica (167).

Los andrógenos pueden inducir a los leucocitos a producir TNF-alfa, que induce a los fibroblastos a ralentizar la cicatrización de las heridas y la deposición de colágeno. Pero los andrógenos parecen inducir la migración de células epiteliales (especialmente queratinocitos) hacia el lugar de la lesión, como si trataran de reepitelizar la herida antes de que se haya reparado el tejido conjuntivo subyacente. Podríamos argumentar que los andrógenos facilitan la cicatrización de la herida desde fuera hacia dentro: la mucosa interna parece cicatrizar mejor con andrógenos que con estrógenos, quizá porque está muy vascularizada (168, 169). Como complemento de los andrógenos, los estrógenos aceleran la cicatrización del tejido conjuntivo en caso de heridas cutáneas, y también disminuyen la inflamación y mejoran los síntomas de enfermedades como la psoriasis o el melanoma (170). Sin embargo, los estrógenos -y la progesterona- inducen la producción de citoquinas de tipo 2 (171): en caso de producción excesiva o de estímulos externos como las píldoras anticonceptivas, los estrógenos podrían favorecer la LGCI.

Tal vez por esta razón, los estrógenos se correlacionan con la celulitis, que es un fenómeno típicamente femenino, aunque puede manifestarse en hombres con niveles bajos o nulos de andrógenos, y puede estar vinculada a la inflamación (172, 173). De hecho, la celulitis parece manifestarse cuando los estrógenos aumentan más que la progesterona, lo que ocurre de forma natural durante la pubertad, el embarazo y la menopausia, y de forma forzada bajo píldoras anticonceptivas o terapia hormonal sustitutiva (172). Los estrógenos aumentan las MMP, cuyos efectos fisiológicos sobre el colágeno constituyen el origen de la celulitis, según algunos autores (174). Que cierto grado de celulitis podría ser natural y beneficioso está avalado por la evidencia de que aparece principalmente en los tejidos adiposos típicamente femeninos, especialmente gluteofemorales, que funcionan como reserva durante el embarazo y la lactancia para obtener energía, esteroides, etc. Por lo tanto, aunque no todas las mujeres tienen celulitis, ésta podría representar una mayor reserva (174).

La celulitis se convierte en un problema cuando cambia la salud del organismo (173): en efecto, la inflamación y el estrés pueden afectar fuertemente a la celulitis a través de las MMP (173, 174). Además, mientras que el tejido adiposo superficial (SAT) gluteofemoral suele mostrar una elevada producción de la beneficiosa adiponectina (175), ese mismo tejido expresa un bajo nivel de adiponectina en caso de gran cantidad de celulitis (176). El SAT gluteofemoral afectado por la celulitis muestra daños en el sistema vascular debido a la alta presión, que es tanto presión sanguínea alta debido al aumento de los niveles de angiotensina II como alta tensión mecánica debido al crecimiento de los adipocitos (173). Esto provoca retención de agua y glicosaminoglicanos, hipoxia tisular, pérdida de fibras elásticas (177) y más inflamación (176).

Además, los estrógenos aumentan la reactividad del eje HPA: dado que la respuesta al estrés puede aumentar la esteroidogénesis, podría producirse un círculo vicioso entre los problemas psicosociales y las alteraciones tisulares (178). En este escenario, la secreción de prolactina podría estar implicada (177), ya que la celulitis muestra una elevada inflamación y una gran cantidad de tejido adiposo, que pueden ser ambas inducidas por la prolactina (177, 179). La prolactina permite la lactancia y se libera en gran cantidad durante el orgasmo, pero también aumenta en combinación con varios estresores psicosociales como la ira asociada a la humillación, la pérdida, el abandono, la soledad social o la sensación de tener que cuidar de otras personas solas (por ejemplo, niños pequeños que perdieron a sus padres) (180). Por lo tanto, reducir la carga de estos factores estresantes podría ayudar a resolver la celulitis. Aunque, por lo que sabemos, ninguna investigación previa ha investigado la asociación entre el estrés psicosocial y la celulitis, estas correlaciones deberían evaluarse en un paradigma tan complejo como el PNEI.

5.4. Interacciones entre las células inmunitarias y el tejido conjuntivo

Para mostrar cómo las células inmunitarias pueden influir en la fascia, esta sección describe el comportamiento de algunos glóbulos blancos específicos -macrófagos, neutrófilos y mastocitos- durante las respuestas agudas y crónicas y su interacción con la MEC.

Los macrófagos equilibran la balanza entre la cicatrización de heridas y la fibrosis y regulan la inflamación afectando al comportamiento de fibroblastos, epitelio (por ejemplo, mucoso y cutáneo) y glóbulos blancos (181). Pueden circular (monocitos) o residir en los tejidos (macrófagos propiamente dichos): dado que regulan la integridad de los tejidos y el crecimiento de células y vasos sanguíneos, su ausencia en los tejidos puede causar graves problemas en el crecimiento orgánico. Cabe señalar que células como los osteoclastos y la microglía son macrófagos (148).

Los macrófagos muestran dos fenotipos que pueden relacionarse con las cuatro respuestas inmunitarias, aunque sólo representan los dos extremos en un continuo de fenotipos diferentes con características intermedias (148, 181, 182).

1. El primer fenotipo (M1) se asocia con la inmunidad de tipo 1 y 3. Los macrófagos M1 estimulan a los fibroblastos para que se transformen en miofibroblastos e inducen la contracción de la herida y la producción de colágeno. Favorecen la supervivencia de los miofibroblastos mediante la secreción de TGF-beta y activan el factor de transcripción proinflamatorio NF-kappaB. Los macrófagos M1 secretan moléculas antimicrobianas como primera línea de defensa contra la infección y reclutan a otros leucocitos;
2. el segundo fenotipo (M2) se asocia con la inmunidad de tipo 2 y reguladora. Los macrófagos M2 promueven la resolución de la inflamación y la cicatrización tisular mediante la apoptosis de leucocitos y citocinas antiinflamatorias como la IL-10, que regula la secreción de MMPs, reduce la producción de ECM y permite la eliminación del tejido conectivo en exceso. Los macrófagos M2 también compiten por la nutrición (por ejemplo, arginina) contra otras células blancas y miofibroblastos, reduciendo así la actividad de estos últimos.
Estos dos fenotipos pueden autorregularse: por ejemplo, las células de Kupffer M1 (los macrófagos hepáticos) infectadas por microbios ya neutralizados sufren apoptosis y liberan IL-33 e IL-4, que polarizan a los macrófagos cercanos hacia el fenotipo M2. El resultado es una buena cicatrización de los tejidos hepáticos (181). Aunque la M1 facilita la fibrosis tisular, en un organismo sano la M1 está regulada por la M2, por lo que los tejidos pueden cicatrizar (148, 181). Por el contrario, cuando un organismo presenta un eje HPA hiperactivo, un tono simpático elevado y LGCI, tanto los macrófagos M1 como los M2 reclutan otros leucocitos -en particular, Thelpers e ILC- y favorecen la fibrosis: La IL-13 y el TGF-beta secretados por M2 estimulan la producción de MMP y activan los miofibroblastos (181).

La polarización M1/M2 depende del entorno circundante: puede ser inducida tanto por estímulos químicos (por ejemplo, citocinas, factores de crecimiento y hormonas) como mecánicos (182, 183). Todas las células blancas son mecanosensibles, y los macrófagos no son una excepción: si la MEC está bajo tensión normal, los macrófagos adoptan una forma alargada en la que la actina está más dispersa en la periferia celular, de modo que se produce una polarización M2 antiinflamatoria. Cuando la fascia está sometida a una tensión elevada (por ejemplo, rigidez debida a las contracturas de los miofibroblastos, fibrosis), los macrófagos adoptan una forma redondeada en la que la actina F se acumula alrededor de los núcleos, de modo que se produce la polarización M1: la rigidez facilita la adhesión y propagación de los macrófagos. Sin embargo, si los macrófagos son estirados por células cercanas, pueden cambiar hacia el fenotipo M2 (183). Por lo tanto, al igual que ocurre con los miofibroblastos, la regulación de la inflamación y de la tensión mecánica es fundamental.

Los neutrófilos representan la principal población de leucocitos y son los primeros en llegar a los tejidos heridos, donde activan y mantienen la inflamación (65). Los neutrófilos son producidos constantemente por la médula ósea y, en caso de inflamación crónica, pueden convertirse en los principales reguladores de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa (65, 184). Los neutrófilos fagocitan restos, degranulan moléculas antimicrobianas y liberan opioides en los tejidos heridos que tienen un efecto analgésico (185). Al igual que los macrófagos, los neutrófilos muestran dos fenotipos -el inflamatorio N1 y el antiinflamatorio N2- y reclutan linfocitos mediante la liberación de citocinas, alarminas y ADN celular. Los neutrófilos también pueden amortiguar los daños tisulares que captan patrones moleculares asociados al peligro (por ejemplo, ácido úrico) mediante la liberación de «trampas extracelulares de neutrófilos» (NET) (185).

Las NET son mallas de cromatina descondensada unidas a ADN, histonas, péptidos antimicrobianos granulares y enzimas como catepsinas y elastasa, que bloquean y destruyen patógenos (185). Cuando se producen en exceso, las NET pueden causar afecciones como trombosis, arteriosclerosis y enfermedades autoinmunes, ya que contienen sustancias inflamatorias y autoantigénicas como ADN celular libre (186). De hecho, varias patologías autoinmunes que afectan al tejido conjuntivo -por ejemplo, la artritis reumatoide, el lupus, la vasculitis y la dermatitis- muestran una elevada actividad de los neutrófilos (184, 185, 187). Una posible razón que explica la afectación del tejido conjuntivo en tales patologías es que los neutrófilos liberan NETs tras traumatismos y lesiones tisulares, incluso de naturaleza quirúrgica (186).

Las señales que inducen NETs incluyen ROS, citocinas y moléculas secretadas por células epiteliales activadas, que son más propensas a liberar factores proinflamatorios e interactuar con leucocitos – así, las células epiteliales activadas pueden convertirse en miofibroblastos (186). Por lo tanto, la respuesta al estrés podría influir mucho en el comportamiento de los neutrófilos. De hecho, el estrés físico, como el ejercicio moderado, puede ayudar a controlar la actividad de los neutrófilos, ya que libera DNasa, una enzima que reduce la concentración de ADN libre – regula tanto la formación como la degradación de NETs y disminuye el riesgo de trombosis (188). Por el contrario, una actividad física intensa liberaría una gran cantidad de ROS, con el consiguiente aumento de la infiltración tisular de neutrófilos, inflamación y percepción de dolor (188). La regulación de la actividad de los neutrófilos debería ser de suma importancia, ya que los neutrófilos también pueden resolver la inflamación, provocar la revascularización y limitar la aparición de fibrosis mediante la excreción de IL-1 receptor-alfa, TGF-beta y lípidos específicos que se originan principalmente a partir de ácidos grasos omega-3 – estos lípidos inhiben el aflujo de neutrófilos y polarizan las células inmunitarias hacia un fenotipo antiinflamatorio (184, 185, 189, 190).

Los mastocitos están muy influenciados por la respuesta al estrés y aparecen en gran cantidad en el tejido conjuntivo (80). Los mastocitos pueden provocar una respuesta inflamatoria rápida debido a las moléculas proinflamatorias listas para ser liberadas que contienen, es decir, histamina, serotonina, IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma, TGF-beta, proteasas, prostaglandina, leucotrienos, factores de crecimiento, NO, heparina, trifosfato de adenosina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (191). Los mastocitos pueden activarse por muchos estímulos, en particular por estrés mecánico y psicosocial: una MEC rígida y fibrótica induce la degranulación y proliferación de los mastocitos (192), mientras que el estrés emocional hace que los mastocitos aumenten la inflamación y los síntomas de afecciones alérgicas como el asma (193, 194). Los mastocitos forman parte del subsistema inmunitario de tipo 2, que puede ser inducido por glucocorticoides y catecolaminas (195) y, en caso de peligro, por señales químicas derivadas de vías nerviosas aferentes (por ejemplo, heridas, infecciones): es la «inflamación neurogénica» (196).

Los mastocitos del tejido conjuntivo se diferencian de otros mastocitos porque contienen tanto triptasas como quimasas (80). Mientras que las triptasas estimulan a los fibroblastos a producir más proteínas y reclutan neutrófilos y basófilos, las quimasas convierten la angiotensina I en angiotensina II facilitando la hipertensión, tienen efectos antiparasitarios y degradan varios factores de crecimiento (141). Tanto las triptasas como las quimasas degradan la MEC para remodelarla (141) – por ejemplo, los ejercicios de calentamiento aumentan la temperatura, activan el metabolismo muscular y liberan triptasas y quimasas para ablandar el sistema miofascial y facilitar el esfuerzo físico. Estas enzimas también pueden escindir moléculas proinflamatorias (por ejemplo, citocinas, sustancia P y endotelina I), reduciendo así la inflamación: de hecho, los mastocitos pueden atenuar la infiltración de neutrófilos en el tejido mediante la liberación de heparina e histamina (141).

Una activación crónica de los mastocitos puede hacer que la fascia se vuelva frágil y permeable mediante la liberación de MMP, pero también puede inducir a los fibroblastos a transformarse en miofibroblastos, facilitando así la fibrosis (122, 197, 198). Sin embargo, sin mastocitos, el sistema inmunitario no podría montar una reacción oportuna contra infecciones y venenos (141). Una nutrición equilibrada y una microbiota intestinal sana ayudan en gran medida a aprovechar la actividad óptima de los mastocitos, ya que ambos pueden regular su degranulación: los antioxidantes y los microbios comensales pueden proteger de las ERO, los venenos y los patógenos sin activar una respuesta inflamatoria, dejando así que los mastocitos degranulen sólo cuando sea realmente necesario (199, 200).

5.5. Resumen de los efectos del estrés y la inmunidad en la estructura corporal

Los glucocorticoides y las catecolaminas pueden afectar de forma diferente al tejido conjuntivo, los músculos y los huesos. Sus efectos pueden ser directos o mediados por moléculas como las citocinas, las MMP y las ROS o por el reclutamiento de células inmunitarias como los linfocitos T, los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos. En todos los casos, un organismo induce la producción de glucocorticoides y catecolaminas y activa las células inmunitarias cuando se esfuerza por hacer frente al entorno. Por tanto, estas moléculas tienen una finalidad y ayudan al organismo a mantenerse sano y a fortalecerse (por ejemplo, el cuerpo gana fuerza y salud tras un buen entrenamiento físico) (146).

Sin embargo, la duración de la respuesta al estrés y la actividad inmunitaria pueden provocar efectos deletéreos en los tejidos: el estrés y la inflamación crónicos pueden inducir la atrofia de músculos y tendones, inducir la fibrosis del tejido conjuntivo y de los órganos, provocar osteoporosis y fracturas óseas, aumentar la retención de líquidos y la inflamación (por ejemplo, la celulitis) y facilitar el crecimiento de los adipocitos. Estos efectos pueden tener consecuencias sistémicas, ya que pueden influir en la producción de muchas moléculas señal -por ejemplo, la osteoporosis está relacionada con una menor secreción de osteocalcina (150), los adipocitos pueden inducir hipertensión (158) y las MMP pueden reducir los factores de crecimiento (155)- y, por tanto, suponer una amenaza para la salud.

Por lo tanto, las estrategias que limitan los efectos deletéreos del estrés crónico y de la inflamación – en particular, una dieta antiinflamatoria, una actividad física correcta, una buena higiene del sueño, el apoyo social y el alivio del estrés – son primordiales para regular mejor la interacción entre estos sistemas (3, 7).

6. Conclusiones e implicaciones para las terapias corporales

En el presente artículo se ha descrito cómo la respuesta al estrés y las consiguientes activaciones nerviosas, endocrinas e inmunitarias pueden modificar la estructura corporal -el sistema miofascial y los huesos- y cómo la estructura corporal (por ejemplo, las características mecánicas de la MEC) puede influir en esas mismas activaciones. El análisis se basó en un enfoque sistémico, es decir, el paradigma PNEI, y pretendía fomentar la investigación en este complejo campo, en particular, en el ámbito de las terapias manuales y del movimiento.

Trabajos similares al presente pueden ayudar a los terapeutas manuales a comprender mejor su práctica, como ponen de relieve los siguientes ejemplos. Durante la palpación manual de una cicatriz, los terapeutas suelen sentir la relajación, expansión y «respiración» del tejido, y los miofibroblastos suelen manifestar una contracción rítmica cada 99 segundos -curiosamente, este ritmo coincide con el tiempo de 100s definido como «respiración vital» o «marea larga» por Sutherland en el campo osteopático (118). Este ritmo se debe a las oscilaciones intracelulares del Ca2+ y aumenta con la inflamación: por lo tanto, los miofibroblastos producen contracturas más rápidas durante la inflamación (201). Pero un estímulo manual puede invertir esta aceleración a través de la relajación de las uniones adherentes entre los miofibroblastos (y probablemente a través de la reducción de la inflamación) (25), restableciendo así un ritmo más lento – este cambio puede sentirse como una «liberación tisular» (118).

Un conocimiento profundo del tejido conjuntivo también puede ayudar a seleccionar las cargas y fuerzas físicas más adecuadas que deben aplicarse para restaurar la estructura de colágeno correcta tras una lesión: diferentes cargas inducen la producción de diferentes tipos de colágeno. Del mismo modo, conocer los mecanismos por los que la cicatrización de heridas se ve afectada por la salud, la respuesta al estrés, la inflamación y las terapias manuales puede ser útil para que los terapeutas comprendan qué procedimientos podrían obtener los mejores resultados. Esta información también podría ayudar a los cirujanos, mejorar la medicina estética y promover la medicina integrativa en el contexto de la atención sanitaria preventiva y en el tratamiento de pacientes con patologías musculoesqueléticas crónicas.

Conocer la relación entre el estrés, la inmunidad y la fascia ayuda a comprender que el resultado de las terapias médicas y manuales puede verse potenciado o mermado por las experiencias de la persona: cualquier efecto beneficioso de los tratamientos médicos y manuales puede verse anulado por adversidades psicosociales y el estilo de vida (por ejemplo, inactividad física, alto índice glucémico y alimentación cargada) que desencadenan una inflamación elevada. A pesar de que las terapias manuales pueden tener efectos sistémicos -pueden reducir el cortisol, la activación del SNS y la inflamación, aumentar la secreción de oxitocina y el tono vagal y remodelar el colágeno (11, 25, 29-31, 202)-, siguen siendo un hecho aislado en la vida cotidiana que debe integrarse con otras intervenciones como la educación del paciente, el ejercicio físico, los cambios en el estilo de vida y las terapias psicológicas (como muestra la recomendación en el caso de la lumbalgia) (203).

El dolor en sí mismo, como percepción, no depende estrictamente de alteraciones estructurales locales, sino que se origina a partir de elaboraciones cerebrales de toda información endógena y exógena, cuyo resultado afecta al organismo a través de vías nerviosas, inmunitarias y endocrinas (10, 202, 204). La inflamación, las emociones, las creencias, las expectativas sobre el dolor y los movimientos corporales, y el estilo de vida pueden influir enormemente en el dolor, y conocer su influencia puede ayudar al paciente a afrontarlo (202, 205).

Muchos médicos y terapeutas manuales suelen tratar la zona dolorida u otras estructuras corporales que están físicamente conectadas a ella, pero esto puede ser nocivo si no hay una lesión real, porque puede reforzar la creencia de que sí existe una lesión y, en consecuencia, aumentar el miedo del paciente y su evitación de movimientos saludables (205). Los médicos y los terapeutas manuales deben evaluar todas las posibles lesiones estructurales y actuar en consecuencia, pero también deben atender las necesidades biopsicosociales del paciente (1, 206). Dado que el dolor es una respuesta central al peligro psicofísico (10), el organismo puede seguir produciendo dolor mientras detecte una amenaza -heridas físicas, mala digestión, toxinas ambientales, inflamación, infecciones, sueño deficiente, soledad, baja autoeficacia, miedo, bajo nivel socioeconómico, etc.-. Nuestro objetivo debería ser comprender por qué el organismo cree que necesita el dolor y encontrar estrategias para ayudar a la persona en su vida cotidiana (10, 204, 205).

Por ejemplo, dado que el estrés psicosocial puede inducir alteraciones fasciales y alterar las respuestas inmunitarias, una terapia que ignore el manejo del estrés podría no resolver nunca las alteraciones fasciales. Los efectos orgánicos del estrés pueden contrarrestarse mediante intervenciones farmacológicas, quirúrgicas o de otro tipo; sin embargo, esto no abordaría la causa inicial -el estrés-, poniendo a la persona en riesgo de desarrollar otras patologías. En efecto, mientras detecte una amenaza para su integridad, el organismo puede seguir provocando incesantemente la respuesta de estrés (1, 18, 206-209). Este razonamiento es válido para todos los estados de salud (1, 18, 206) y puede hacernos comprender mejor lo que ocurre en el interior de los pacientes, por qué a veces nada parece aliviar su dolor o su estado (205, 206).

Se necesita más investigación para mostrar las relaciones entre los sistemas orgánicos, entre un organismo y su entorno, y para definir una sólida fundamentación de la práctica clínica. Con demasiada frecuencia, nos vemos obligados a basarnos en hipótesis débiles para explicar lo que ocurre durante la terapia, y esto aumenta la probabilidad de cometer un error. Este hecho es especialmente cierto en los campos de las terapias manuales y de cuerpo y mente, que luchan por satisfacer plenamente los criterios de la medicina basada en la evidencia (por ejemplo, es difícil idear un placebo para el tratamiento manual). Superar estas limitaciones mediante una investigación biomédica sólida, tanto cuantitativa como cualitativa, mejorará las terapias, la atención sanitaria y los servicios de salud para aumentar la salud y la calidad de vida de las personas.